Todos sabem quem foi Che Guevara, mas poucos conhecem os detalhes que o levaram à ruína em 1966 e 1967. Isolado na Tanzânia, deprimido pelo fracasso guerrilheiro no Congo, ele reúne seus mais fiéis subalternos para montar uma nova revolução, agora na Bolívia. Cansado da burocracia cubana, quer fazer as coisas à sua maneira: sem acordos nem concessões.

Homens de confiança do líder procuram a região propícia para montar a guerrilha, enquanto uma agente infiltrada nos altos círculos de La Paz reúne-se com um emissário cubano para estruturar a rede urbana. Mas a inexperiência de todos, somada às dificuldades locais, ameaçam desde o início a empreitada.

A saga do guerrilheiro argentino é recontada por um biógrafo sem nome — o narrador pouco confiável desta história. Ele tem em mãos material inédito e revelador sobre João Batista, o único brasileiro que participou dessa expedição.

Método prático da guerrilha é um romance sobre ambição e loucura, que parte de fatos reais, mas subverte a história documentada, recria personagens e situações. É também uma história de amor e um pastiche, sobre as poucas pessoas que permaneceram ao lado do combatente até seus momentos finais.